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阿尔茨海默病新药GV-971国内上市,回应了此前的争议

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原标题:阿尔茨海默病新药GV-971国内上市,回应了此前的争议 来源:界面新闻

阿尔兹海默病患福音!11月2日,国家药品监督管理局批准了治疗阿尔茨海默病新药——甘露特钠胶囊的上市申请,“用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能”。

记者 | 金淼

据第一财经报道,甘露特钠胶囊即将于11月7日投产,并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道,让中国患者受益。从明年起,将进行上市后研究。浦东新区提供了40亩地用于产业化,今年内动工,如果三年能够完成建设,可以满足200万患者用药的销售。

编辑 | 任悠悠

全球首款阿尔兹海默症创新药获批

12月29日,在上海药物研究所主办“九期一全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛”上,国内原创阿尔兹海默病新药九期一正式上市,这也意味着九期一开始进入国内DTP药房销售。

11月2日晚间,国家药品监督管理局发布公告表示,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请,用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。该药是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物,是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

绿谷制药董事长吕松涛在接受包括界面新闻在内的媒体采访时表示,甘露特钠胶囊价格为895元,月费用为3580元。他表示,为了提高患者药物可及性,甘露特钠胶囊将努力进入国家医保。

国家药监局同时要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。

甘露特钠于今年11月2日被国家药品监督管理局有条件批准上市,用于轻度至中度阿尔兹海默病,改善患者认知功能。

GV-971由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司研发,GV-971的上市也填补了阿尔茨海默病领域17年无新药上市的空白。

甘露特钠作为2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔兹海默病的新药,引起了国内外的关注,因为业内此前用“天堑”来形容众多药企在阿兹海默药物研发领域的折戟。

上海绿谷制药有限公司的官方微信公众号也发文表示,上海绿谷制药有限公司已做好生产、销售的各项准备,药品年内投放市场。同时,绿谷将启动GV-971上市后研究和真实世界研究,并正在积极推进国际多中心临床研究项目,期望早日惠及全球患者。

因为据Scientific
American数据显示,阿尔茨海默病的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——高达99.6%,癌症的失败率都仅为81%。在过去的20年间,全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物。

此前,绿谷制药表示,在GV-971的研发上,公司累计投入30亿元用于药物研发、临床试验及上市申报等工作。产品正式上市后,商业化权益归绿谷制药所有。

根据论坛上发布的3期临床试验数据显示,该试验由北京协和医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头组织的全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。临床试验结果显示,甘露特钠有效率为78%,可以持续、明显改善患者的认知功能,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。

据了解,共有1199例受试者参加了GV-971的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。

11月29日,外界对GV971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症结论提出了质疑。

3期临床研究结果表明,GV-971可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著。GV-971对患者的认知功能具有起效快、持续稳健改善、安全性好的特点。

为此,绿谷制药董事长吕松涛在接受包括界面新闻在内的媒体采访时表示,九期一审批后的质疑是自然的反应,但是药物的信心来自于临床患者的疗效、国际专家对于临床三期数据的肯定。他也表示欢迎外界对此有质疑的科学家加入到机理研究中来。

我国完全自主知识产权

上海药物所学术所长耿美玉回应称,科学发现一定伴随着质疑,过程中需要更多临床证据说话。

全球原创新药

论坛上,绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河表示,绿谷将开展国际多中心3期临床研究。将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象,在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放期试验,在18个月的时间内观察药物的疗效,进一步深入验证九期一的临床价值。

这款名为“九期一”的原创新药,由中科院上海药物所研究员耿美玉率领的团队坚持22年,在中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷制药的接续努力下研发成功。

值得注意的是,在论坛上公布的这项名为“绿色记忆”的计划临床试验方案中,主要终点除此前国内三期的ADAS-Cog/12,还增加了CIBIC+。这也是此前该药的争议点之一,仅以ADAS-Cog/12这一认知功能评价判断主要疗效是否过于单一。

新药主要发明人、中科院上海药物所研究员耿美玉和研发团队在一起

阿尔茨海默病是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

新药主要发明人、中科院上海药物所研究员耿美玉和研发团队在讨论工作

根据Adis
RD统计,在1998年至2015年间,药企共研发了123中治疗阿尔滋海默的药物,但是仅有三种乙酰胆碱酯酶抑制剂和一种联合治疗方案获得了FDA的上市批准。并且上市药物也以缓解部分症状为主,不能治愈阿尔兹海默。辉瑞、Axovant、礼来、罗氏等也在此领域折戟沉沙,总计投入数千亿美元进行相关药物的研发。

九期一3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示:“阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗,且可供选用的药物不多,不能延缓或阻止病程进展。基于九期一新的作用机制和独特的临床疗效特征,相信该药能够为阿尔茨海默病治疗提供新方案。”

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示,每3秒钟全球就有一名痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万痴呆患者,预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中,有约60%-70%为阿尔茨海默病患者2018年全球阿尔茨海默病患者的治疗及照护费用已达万亿美元。

九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示:“我从事老年痴呆研究50年,参与了多个药物的国际多中心研究,始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物,九期一36周的临床试验结果令人振奋,终于让我们看到了希望和曙光,为全球患者和家属感到由衷的高兴。”

由于人口老龄化趋势带来的压力,及阿兹海默领域中未被满足的临床需求,哪怕面临99%失败的风险,众多巨头也试图挺进这一市场。

上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示:“‘我们非常期待九期一能为阿尔茨海默病治疗带来期盼已久的临床获益。九期一的成功研发离不开国家和各级研究机构的大力支持,特别是离不开以耿美玉研究员为代表的研发人员22年来坚韧不拔、不畏艰辛的付出。”

摩根士丹利分析师Matthew
Harrison曾预计阿尔茨海默药物市场未来将会增长到3千亿美元。

据介绍,上海绿谷制药有限公司已做好生产、销售的各项准备,药品年内投放市场。同时,绿谷将启动九期一上市后研究和真实世界研究,并正在积极推进国际多中心临床研究项目,期望早日惠及全球患者。

论坛上还对,国内三期临床数据中,安慰剂组第24周情况出现突然下滑;36周的三期临床试验是否过短,无法评估阿尔兹海默药物的中长期影响等质疑做出回应。

九期一的研发得到了国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科技计划等项目的资助。

什么是阿尔茨海默病?

阿尔茨海默病俗称老年痴呆症,一旦患病,人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。

阿尔茨海默病主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状,是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后,老年人致残、致死的第三大疾病。

全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者,到2050年,这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元,给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人,是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速,预计到2050年我国患者将达4000万人。

自发现阿尔茨海默病100多年来,全球用于临床治疗的药物只有5款。全球各大制药公司在过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物,320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

11月2日,一档综艺节目中,张国立饰演的一位阿尔茨海默症老人,让无数网友刷屏:看哭!

他走路颤颤巍巍。↓

表情茫然。↓

还有,不受控抖动的双手。↓

在这场戏中,最直戳人泪点,最让人不敢听,不敢看,甚至不敢想的,是张国立口中时不时会说到的那句话“你谁呀?”

《继父》这个片断催泪的同时,也让更多人对阿尔茨海默症有了更多认识。张国立昨天也在微博上呼吁人们更多关注阿尔茨海默症。

据@中科院之声
,上海绿谷制药有限公司已做好生产、销售的各项准备,药品年内投放市场。

绿谷制药董事长吕松涛表示,GV-971即将于11月7日投产,并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道,让中国患者受益。

得知这一消息,相关话题一度冲上微博热搜:

不少网友为科学家刷屏点赞:

网友感慨,这对患者来说就是福音!还有人提到了电视剧《都挺好》中患阿尔茨海默症的苏大强……

药效如何?

根据公开资料,GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物,GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白,抑制Aβ纤丝形成,使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

2019年9月,国际权威杂志Cell
Research在线发表了耿美玉研究团队的研究论文,文章全面揭示了GV-971的作用机理,及对发现AD治疗新方案的意义。研究发现,在AD进程中,伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生,肠道菌群的组成发生变化,继而导致代谢产物异常,异常代谢产物刺激外周免疫炎症,促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润,引起脑内M1型小胶质细胞的活化,导致AD相关神经炎症的发生,最终导致认知功能障碍。口服的GV-971则通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果。

在更早的2018年10月,GV-971主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员代表绿谷制药及研究团队在第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上首次披露了该药的3期临床试验结果。据悉,GV-971治疗36周,能明显改善阿尔茨海默病认知功能障碍,疗效显著;不良事件发生率与安慰剂非常相似,安全性好,有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。彼时,第11届阿尔茨海默病临床试验会议科学委员会委员雷切尔·申德勒在会上说:“这一研究结果是继胆碱酯酶抑制剂上市10多年以来最接近成功的抗阿尔茨海默病药物。”

根据绿谷制药官网资料,该3期临床研究为36周、随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,818例患者随机入组,接受GV-971
450
mg每日2次口服治疗。受试者年龄在50-85岁,MMSE量表评分在11-26分,MRI显示内侧颞叶萎缩视觉评定量表不大于2级,脑白质病变Fazekas量表小于3级,直径大于2
cm的梗死灶不多于2个,在关键脑区无梗死灶,符合轻度至中度阿尔茨海默症的临床诊断标准。主要疗效指标为认知功能评价量表ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异;次要疗效指标为治疗36周临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行为问卷NPI相对于基线变化的组间差异。安全性评价指标包括不良事件、实验室检查、生命体征、心电图和体格检查等。

研究结果显示,
GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,ADAS-cog12量表平均改善值为2.54,具有极其显著的统计学意义。在疾病严重程度偏重的亚组中疗效尤为显著,与安慰剂组相比,ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。GV-971对次要疗效指标
CIBIC-plus具有明显改善趋势;但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。GV-971组和安慰剂组相比,其不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异,GV-971安全性好,耐受性强。

国外也有新突破

10月22日,美国百健公司和日本卫材宣布,世界首款可治疗阿兹海默症状的药物aducanumab已经通过临床测验,正待FDA批准,有望量产。

基于与FDA的讨论,Biogen和卫材最终决定在2020年初提交该药的生物制品许可上市申请。

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