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全球减肥药市场容量激增 新药开发成重点

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西布曲明之后,全球减肥药领域安全事件再度升级。  法国公共事务监察总局日前公布的一项调查报告显示,法国施维雅公司“Mediator”减肥药涉嫌致死500人。更为严重的是,制药企业存在涉嫌故意隐瞒药品的副作用、欺骗消费者等行为。  调查部门的报告指出,“Mediator”主要成分苯氟雷司可能引起患者心脏功能损害,甚至危及生命。  作为法国第二大制药公司,施维雅目前境外业务量占其业务总量的88%,产品以自行研发为导向,2009/2010财政年度的总销售额达37亿欧元。  “我们国家没有批准使用苯氟雷司,国内目前作为药品批准的唯一产品就是罗氏公司的赛尼可。”昨日,卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实告诉《第一财经(微博)日报》,由于存在抑制食欲中枢等作用机理,对心脏存在潜在危险,苯氟雷司在国内并未被使用。  2010年10月30日,国家食品药品监督管理局(SFDA)紧急宣布,停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用,代表品种“曲美”等陆续退市,目前全国减肥药市场上,作为治疗药品出现的仅余罗氏赛尼可。  孙忠实告诉记者,截至目前,赛尼可使用“相对安全”,主要是因为其作用机理和西布曲明不一样,属于非中枢神经控制,并不作用于全身。  事实上,由于与右芬氟拉明作用机理相近,医学界对于苯氟雷司对心脏的潜在危害一直态度谨慎。  “因为存在引起心脏瓣膜缺损的严重不良反应,美国食品和药物管理局(FDA)在1997年就对芬氟拉明和右芬氟拉明同时进行了召回,我国随后也在1998年进行了安全召回。”孙忠实告诉本报,而苯氟雷司与前两者作用机理类似,临床使用上一直非常谨慎。  而苯氟雷司的使用与糖尿病市场的迅速扩张关系密切。  “苯氟雷司1976年投放市场时,施维雅公司以它的潜在药效介绍这种新药,称它为治疗高血脂和Ⅱ型糖尿病的辅助药品。”这份报告指出。  作为最早进入中国的国际医药企业之一,早在1979年,施维雅就开始了与中国医药界的接触。1980年,施维雅与中华医学会合作创办了中国第一个中法医学交流项目,并将治疗糖尿病的药物达美康及治疗脑血管疾病的药物都可喜引入中国。  除总部和研发中心设在北京,施维雅另在济南、上海、杭州、广州、武汉设有分支机构,在天津设有合资工厂。2009年,施维雅在中国注册并上市的新药达到13种,尤其在心血管、糖尿病及神经精神方面,近几年来,每年的业务平均增长率保持在30%以上。  与此同时,特别值得注意的是,由于研究证明,苯氟雷司可能引起心脏功能损害,甚至危及生命,因此早在2009年就被法国政府列入禁售药品名单。但此次施维雅事件明显暴露出,药物监管当局存在失察行为。  有媒体报道,鉴于该事件的严重后果,法国劳工、就业与卫生部长格扎维埃·贝特朗16日回应,这是一起“丑闻”,他将采取措施全面改革药品监管系统。  几乎与之同时爆出的美国强生药物召回事件中,业内人士透露,FDA已经开始加大对药品质量的督查力度和财政拨款。  而SFDA参考欧盟标准的新版GMP规范(《药品生产质量管理规范》)已经进入最后的文件签字阶段,对药品质量的动态监管是这部即将公布的文件中早已明确的核心内容。

Mediator事件导致法国民众对该国药监部门和制药业产生极大不满,并促使政府对药物警戒体系进行彻底改革。

现有减肥药物的副作用已经引起了医学界的警惕,也造就了赛尼可的一品独大。但未来,人们将把希望寄托在研发线上新一代减肥药、特别是利用生物工程技术生产的蛋白质激素类减肥新药身上
尽管世界上仍有数亿人口因贫困或粮食欠收等原因而吃不饱肚子,但毋容置疑,肥胖已成为一种全球性慢性病。据报道,目前美国有近9000万肥胖者。欧洲各国近几年来肥胖率也在快速上升。国外最新数据显示,欧洲人口中超重/肥胖人士的比例高达38%~50%,而且欧洲妇女肥胖者比例更超过男子。事实上,不仅欧美国家,包括中国、印度、日本、巴西、俄罗斯以及东南亚国家在内的很多国家的国民肥胖率也在急剧上升。
据我国有关部门公布的统计资料显示:我国成年人的超重比例已达20%~30%,而大城市成年人的超重比例更高达40%。医学专家认为,肥胖是一种慢性病,它能诱发诸如2型糖尿病、胆囊炎、冠心病、高血压、骨关节炎和乳腺癌、结肠癌等疾病。总而言之,肥胖将成为21世纪世界各国面临的主要“社会医学”问题。
相继出事
由于美国是全球肥胖现象最严重的发达国家,故美国也是世界上最早研制生产减肥药的国家之一。且早在20世纪80年代初,美国已出现了“减肥药热”,其代表产品主要是芬氟拉明、氟苯丙胺和随后上市的一只手性药物——右旋芬氟拉明,其他还有一些老减肥药如芬妥明等,这些减肥药物一度在美国市场大受欢迎,其总销售额曾高达8亿美元。
但在短短几年后,医学专家就发现,经常服用芬氟拉明或右旋芬氟拉明有可能引起严重心脏瓣膜受损并最终导致心室扩张和心力衰竭。1997年,美国FDA首先撤销芬氟拉明的上市许可证,随后又相继撤销右旋芬氟拉明的许可证。
继美国之后,欧盟药品委员会于2001年宣布撤销芬氟拉明与右旋芬氟拉明等第一代减肥药物的许可证。此后,包括亚洲、拉丁美洲等国家的药监部门相继撤销了上述药物的上市许可。不仅如此,就连上市已有近60年的老药——芬妥明也被医学界发现如将其作为减肥药长期使用会引起心脏瓣膜受损。可以认为,在20世纪80年代曾红极一时的几只第一代减肥药基本上已全军覆没。不仅如此,生产芬氟拉明的美国惠氏制药公司还为此付出惨重代价——为美国和欧洲那些因服用该公司生产的芬氟拉明制剂(Phen-Phen)而导致心脏受损的病人支付总额高达8.9亿美元的医疗费用赔偿款。这一教训给那些企图追逐减肥药物市场巨额利润的公司敲响了警钟:减肥药物绝非是任何公司都能随便分享的“大蛋糕”。

关于糖尿病治疗药物Mediator(盐酸苯氟雷司,benfluorex
hydrochloride)的丑闻最近频频占据法国媒体的头条。

新药替补
尽管有芬氟拉明退市的前车之鉴,但由于存在巨大的潜在市场需求和高额利润的刺激,西方一些公司仍在继续开发或探索开发新型减肥药物的可行性。这一努力在20世纪90年代终于取得丰硕成果。90年代末,国外又有西布曲明、奥利司他2只化学合成减肥新药上市。前者为作用于中枢神经系统的食欲抑制剂,后者为副作用更小的胰脂肪酶抑制剂类新型减肥药。目前,国际市场上销售的形形色色的减肥药物制剂大多是由这2只减肥药为原料加工而成。西布曲明绝非无副作用。据国外报道,长期服用西布曲明也有可能影响心脏瓣膜,但欧洲医学界认为,西布曲明要比80年代上市的芬氟拉明安全得多。
我国的情况同样如此。四川太极药业集团在20世纪90年代中仿制成功西布曲明,并以此为原料开发出曲美这一在国内著名的品牌减肥药。随后,曲美在国内市场取得极大成功,其年销售额大约有7亿~8亿元人民币。时至今日,曲美仍为国内市场上畅销的减肥药物。
但与中国市场大红大紫的情况相反,西布曲明在国外仅红火了一二年即迅速走向衰落。原因是在西布曲明上市后不久,罗氏公司又开发上市了新一代减肥药奥利司他,其在中国市场被命名为赛尼可,这一新药很快超越西布曲明并成为市场畅销药物,在其上市后的第二年,奥利司他销售额已达6亿美元。2007年为18亿美元,并由此创造了世界减肥药物的奇迹——成为首只进入“重磅炸弹”行列的减肥药物。第一代减肥药物如芬氟拉明和右旋芬氟拉明即使在其销售高峰年代的销售额合计也不过在5亿~6亿美元。
由于此前太极集团为曲美的上市做了大量的广告铺垫,故曲美一直高居国内减肥药物市场第一把交椅。而赛尼可在2000年才开始进入我国市场。但赛尼可也非等闲之辈,虽然在华上市时间晚于曲美制剂,但在短短两年时间里,其市场销售额已占我国减肥药物排行榜的第2位。近年来,赛尼可的销售额虽略低于国产减肥药曲美,但有关部门预测:用不了2年时间,赛尼可销售额将超越曲美,再现其在国外市场上的辉煌。
新军乘虚而入
迄今为止,西布曲明仍为国际减肥药物市场上一只畅销药品。但与后来者的奥利司他相比,先上市的西布曲明反而在国际市场上销售业绩平平。而奥利司他在上市10年后其销量已比其上市之初猛增25倍。可以认为,目前国际市场上奥利司他已独占减肥药物市场近70%的份额。而西布曲明仅占百分之几的市场份额,其余份额则为其他一些小品种减肥药物所分享。
目睹近阶段国际医药市场减肥药物的火爆销售局面,不少跨国制药公司均在积极开发新型减肥药。若干只被业内人士称之为“第三代减肥药”的新药已陆续进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段,其中包括已在2006年上市的、由法国赛诺菲-安万特研制的大麻受体拮抗剂类减肥药Acomplia。但美国FDA最近已拒绝了利美纳班在美上市申请,理由是:经常服用该减肥新药有可能会提高自杀倾向与抑郁症几率。尽管曾被法国寄予厚望的利美纳班在美遭受重大挫折,但这似乎并未影响各大公司开发新型减肥药的热情。如包括默沙东、辉瑞、阿斯利康和百时美施贵宝等国际一流制药公司仍在继续努力开发新一代减肥药物,这些新药的减肥机理包括:饥饿感减轻剂、抗抑郁剂、儿茶酚胺通道阻滞剂、减肥激素-勒胖停等等。例如,美国Regeeron生物工程制药公司利用重组DNA手段开发的“天然蛋白质神经营养因子”减肥新药Axokone,此药在Ⅱ期临床试验中显示出能使体重很快下降的良好结果。该产品已获FDA肯定并顺利进入新药快速审批通道。看来,由赛尼可长期以来一枝独秀的局面将很快被打破。但至少在最近2年内,奥利司他垄断国际减肥药市场的情况仍将继续下去。不仅如此,奥利司他由于原料药及制剂均已到期,故国外市场上已出现多只奥利司他OTC制剂,尤以葛兰素史克的Alli减肥药制剂(其奥利司他原料药含量为60mg,比罗氏公司的赛尼可的含量低50%)。而且葛兰素史克的Alli品牌OTC减肥药的胃肠道副作用也大大低于其竞争对手赛尼可。自Alli在2007年上市后,很快占领欧美各国的大众减肥药市场,并在世界减肥药市场排名升至第3位(现占全球减肥药市场7%的份额)。该产品去年实际销售额为3.5亿美元(2007年为2.9亿美元),表明Alli已获得市场的认可。

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今后谁将对赛尼可构成实质性威胁?IMF药品委员会的专家指出,以下几只已进入Ⅲ期临床试验的新药中,很有可能会诞生新一代世界性减肥药物新“霸主”,包括默沙东公司的Taranabant,辉瑞公司的Otenabant,,美国Arena公司的Iorcaserin,美国Orexigen生物工程公司的Contrave和Vivus生物工程公司的Qnexin等产品。
为了给这些五花八门的减肥新药增加临床试验“门槛”高度,美国FDA提出一条新规定:所有申请在美上市的减肥新药均必须有1500名志愿受试者组成的超大规模试验者人群进行药物双盲对照临床试验,且试验时间必须不少于12个月。然后,再进行第2次临床试验(必须有不低于500人的肥胖者参加),以此确定新药的实际减肥效果。仅此2项试验将使减肥新药研制单位要多掏1亿美元以上的费用。
尽管FDA新设定的减肥药门槛如此之高,但仍有包括法国、德国、英国和意大利以及美国本国不少大公司向美国FDA提出进行减肥新药的临床试验申请。理由很简单,美国是世界第一肥胖大国,当然也是全球第一大减肥药市场。正如赛尼可的最大市场是在美国,加上赛尼可在国际医药市场的良好销售业绩,使后来者纷纷效仿罗氏公司企图在众人看好的减肥药市场上分得一杯羹。国际医药经济界人士认为:随着包括中国、日本、韩国以及印度、巴西和俄罗斯等新兴工业国肥胖者队伍的不断扩容,这些国家今后也将成为减肥新药的潜在大市场。据国内媒体报道,中国目前的肥胖/超重者人士已接近9000万人之众,故今后中国减肥药市场必将迎来一个高速增长期。俄国和日韩等国的肥胖者人数同样也在迅速增长中,总而言之,减肥药在俄罗斯、东亚及中国将有广阔市场前景。
展望未来3~5年内,随着新一代减肥药,尤其那些利用生物工程技术生产的蛋白质激素类减肥新药的陆续问世,世界减肥药物市场将面临重新洗牌。
新闻链接 盐酸芬氟拉明原料药和制剂被叫停
1月7日,国家食品药品监管局叫停用于减肥的盐酸芬氟拉明原料药和制剂的生产、销售和使用,撤销其批准证明文件。
药品不良反应监测系统的数据显示,使用该药可引起心脏瓣膜损害、心力衰竭等严重不良反应。据了解,药监部门对该药发布警示并非首次,而此次叫停将范围扩展至原料药,希望从源头上控制该药物的使用。

早在上世纪90年代,有研究报告将类似产品与心脏瓣膜病和肺动脉高压(PAH)联系在一起,但Mediator直到2009年11月才从法国市场上撤离。最终结果导致法国民众对法国药监部门和制药行业产生极大的不满情绪,并促使法国对该国药物警戒体系进行彻底改革。

据悉,在几年前,盐酸芬氟拉明制剂的确用于单纯性肥胖及患有糖尿病、高血压、心血管疾患、焦虑症的肥胖患者,但很多人服用后出现腹泻、心脏不舒服等副作用。
盐酸芬氟拉明片在20世纪80年代批准在国内上市,目前有30多家药品生产企业获得了临床文号,但市场上用量不多,该药属于二类精神药品。
此前,国家药监部门曾查获含该成分的御芝堂减肥胶囊。截至目前,药监部门仍发现有药厂在生产该药,甚至添加到减肥类保健品中。
值得一提的是,中药是中华民族流传几千年的医学文化瑰宝。近年来,以天然植物原料为主要成分的新型植物性减肥制剂在国际市场上异军突起,销售额逐年上升,形成了一股“绿色风暴”。
由于中国肥胖症患者的“中药情结”以及中成药类减肥药生产经营者的营销“炒作”,再加上“诺美亭事件”、“御芝堂事件”等化学合成减肥药引起毒副作用的事件屡屡曝光,以及这次盐酸芬氟拉明被叫停,预料中成药类减肥药由于毒副作用相对较少,减肥效果好,价格适中,其消费人群及消费量还会持续上升,市场前景看好。

法国公众对卫生当局和制药行业的信任已被Mediator的安全丑闻动摇。Mediator由Servier公司销售,用于降血脂和降血糖。含有这种成分的药物最先于20世纪70年代中后期在欧洲获批。

除了法国市场以Mediator品牌销售以外,该产品还在葡萄牙、西班牙和意大利销售。含有苯氟雷司(benfluorex)的产品也在塞浦路斯和卢森堡得到批准,但没有上市销售。

虽然Mediator在法国获准用于治疗糖尿病,但在该国,作为标签外用途,它被广泛用来减肥。2009年11月,几份研究报告将Mediator与心脏瓣膜病和肺动脉高压联结在一起。在对这些信息进行评审的过程中,法国卫生安全和健康产品管理局(AFSSAPS)暂停了Mediator的销售许可。

随着Mediator退出市场,一项初步研究指出,1976~2009年11月,有500名法国人的死亡与Mediator相关联。不过,进一步研究表明这一数字有可能更高,法国公众和媒体连日来发出强烈指责。批评声大多指向AFSSAPS,称该局未能在掌握有效信息后及早采取行动,也没有从类似药物发现的问题中得出结论。

围绕Mediator的争议持续不断,对整个减肥药开发领域产生了极大影响。开发商有可能面临更高的监管门槛,以及来自公众的怀疑。近年来,减肥药屡遭挫折,如Acomplia(rimonabant)在美国撤市等。

被忽视的风险信号

肥胖一直被认为是发病和死亡的主要原因,该领域早期研发出来的药物遇到系列安全问题,其中一些药物与苯氟雷司具有化学相关性。

1997年,一项公开发表的研究将食欲抑制剂芬氟拉明(fenfluramine)和右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)与心脏瓣膜病联系在一起。最初,这种风险被归结于两只药物联合使用,随后的报告指出,在单独使用芬氟拉明或右旋芬氟拉明进行治疗的病人中也发生了心脏瓣膜病病例。

1997年9月,FDA要求生产厂家从美国市场撤离这两种治疗药。FDA采取行动的依据是对使用该类药物的病人所做的超声心动图结果。由各地医生提供的调查结果显示,大约30%被评价的病人超声心动图异常。这一比例远高于预期,迫使FDA不得不采取行动。根据FDA的表述,在收到这些医生的报告前,并没有任何信息表明心脏瓣膜疾病与芬氟拉明和右旋芬氟拉明存在关联。

FDA还指出,欧洲一项为期一年的研究也没有注意到这种心脏病,这项研究被生产厂家用于为右旋芬氟拉明提出的销售申请。在看到FDA的困扰后,欧洲药品管理局(EMA)决定采取强硬的监管措施,撤销了对芬氟拉明和右旋芬氟拉明的销售认可。

Servier公司随之接到大量诉讼案件。Servier以Isomeride品牌销售该药。诉讼案件迅速引起舆论大范围报道,同时得到病人团体“Mediator及Isomeride受害者协会”的支持。

考虑到此前芬氟拉明和右旋芬氟拉明所引发的安全担忧,当Mediator的安全问题被曝光时,法国人表现出来的愤怒也就不足为奇了,因为苯氟雷司是芬氟拉明的衍生物。在意识到这两只药物之间存在关联之后,为Isomeride受害者争取权利的病人组织邀请服用Mediator的病人勇敢站出来。

2003年,西班牙一家医学杂志报道了第一例因为苯氟雷司而引起的心脏瓣膜病例,当时作者描述了一名服用苯氟雷司长达一年时间的50岁的妇女出现了心血管症状。文章指出,该名妇女在服用苯氟雷司之前曾做过身体检查,当时她的心血管处于正常状态。治疗后所做的显微镜检查发现,这名妇女心脏瓣膜受到的损害与服用芬氟拉明和右旋芬氟拉明的病人是一样的。研究作者认为,芬氟拉明、右旋芬氟拉明和苯氟雷司在对心脏瓣膜的损害上起着共同的作用。

虽然有了这个病例报告,并且其它许多研究报告强烈暗示使用苯氟雷司治疗的病人可能会患上心脏瓣膜疾病,但直到2009年11月,法国监管部门才将此药撤离市场。

法国媒体称,早在1998年,法国3位有名的医生就致函AFSSAPS,建议他们对Mediator用来治疗糖尿病和肥胖重新进行评估。

1998年,在意大利卫生部门的请求下,欧洲对苯氟雷司和芬氟拉明之间结构相似性的安全问题展开调查。根据法国《费加罗报》的报道,意大利和法国是这次调查的报告起草人,虽然调查结果促使意大利和西班牙将Mediator撤离了本国市场,但法国却没有采取任何行动。

彻底改革药物警戒系统

自2000年世界卫生组织的一份报告将法国医疗保健系统列为全球最好的医疗服务体系以来,法国全国上下对它的医疗服务体系一直相当自豪。法国是世界上药品消费水平最高的国家之一,因此,
Mediator的丑闻以及法国监管体系存在漏洞使公众对制药行业的信任产生动摇。

Servier公司的声誉已严重受损。以往,Servier总是高调宣传称其是法国最成功的制药公司之一。但法国媒体长期以来就猜测该公司的创始人Jacques
Servier有着广泛的政治联系。2009年,他被法国总统尼古拉·萨科齐授予荣誉勋章,一些人声称,Jacques
Servier向萨科齐所在的政党提供政治现金。

直到目前,Servier公司一直不承认它生产的药品与心脏瓣膜病疾病之间存在关联,并且对使用其产品的病人所提出的法律索赔予以还击。对法国公众来说,除了关注Servier公司将会受到怎样的处理以外,还对这些诉讼案件的最终结果相当感兴趣。

由于意识到公众的感受,2011年1月,法国卫生部长克萨维埃·贝尔特朗(Xavier
Bertrand)宣布,将对该国的药物警戒体系进行彻底的改革,改革预计将在今年底之前完成。他还表示,将会对决策程序进行重新评估,从而让制药公司对安全问题担负起举证责任。

迄今为止,AFSSAPS在解释Mediator为何长时间留在法国市场上销售时,它给出的理由是,通过药物警戒措施所记录到的安全问题并不足以让产品退市。不过,AFSSAPS并没有解释为何在欧洲其他国家发生的问题并没有引起它的重视。贝尔特朗提议,一旦某只产品退市,欧洲所有国家应该系统地得到告知。

有关Mediator的丑闻在继续发展,法国媒体连日来长篇累牍地进行报道,这说明建立一个健全而透明的药物警戒体系的重要性,从而可以对世界上其它地方发现的药品安全问题作出回应。如果监管部门与安全丑闻有牵连,那么它们将承担责任,就像AFFSAPS局长让·马汉贝尔(Jean
Marimbert)被迫辞职那样。

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